Årets Nobelpris innen medisin og fysiologi er tildelt Jeffery C. Hall, Michale Rosbash and Michael W. Young for deres oppdagelse av molekylære mekansimer som kontrollerer døgnrytmen vår, såkalte cirkadiske rytmer. Men vet du hva cirkadiske rytmer er og hvordan genene våre er involvert? Årets nobelprisvinnere i medisin og fysiologi oppdaget bland annet flere gener som styrer døgnrytmen vår, og fant også ut hvordan reguleringen skjer. Dette er banebrytende forskning som har etablert hvordan nøkkelkomponentene i det biologiske urverket vårt fungerer. Vi skal nå bli nærmere kjent med forskningen deres, og de tre sentrale klokkegenene «period», «timeless» and «doubletime».
Cirkadiske rytmer er døgnrytmen vår. Dette er de naturlige døgnvariasjonene som styrer biokjemiske, fysiologiske og atferdsmessige prosesser i kroppen vår. Disse rytmene er i stor grad styrt av vekslingen mellom lys og mørke, men medieres av faktorer både i og utenfor kroppen. I kroppen (endogene faktorer) finner vi biologiske klokker som opprettholder periodiske rytmer i en rekke ulike fysiologiske og psykologiske prosesser, slik som kroppens kjernetemperatur, matinntak, kognitive funksjoner og humør. Slike klokker med perioder rundt 24 timer kalles cirkadiske rytmer og har blitt dokumentert i encellede organismer som bakterier, via for eksempel fluer og gnagere, til mennesker. Dette er døgnrytmer som blant annet styrer søvn, blodtrykk og kroppstemperatur (Figur 1).
For å finne gener som styrer døgnrytmen vår har forskere siden 70-tallet benyttet seg av bananfluer som forsøksorganismer. Det første genet som ble funnet fikk det passende navnet «Period» og proteinet som blir laget fra genet fikk navnet «PER». Oppdagelsen av dette genet åpnet muligheten for å studere hvordan vår indre klokke styres og reguleres. Årets Nobelprisvinnere i medisin og fysiologi startet å studere «Periode» på begynnelsen av 80-tallet. De oppdaget blant annet at nivået av PER-proteinet økte om natten og ble brutt ned om dagen, og at svingningen av genet tilsvarte en 24-timers syklus. De fant så at PER-proteinet hadde en selv-regulerende funksjon; Når nivået av PER-proteinet blir stort, hindrer det sin egen syntese ved å blokkere Periode-genet. Dermed regulerer PER-proteinet sitt eget nivå i en kontinuerlig, syklisk rytme.
Det var først på nitti-tallet man fikk innsikt i mekanismene for hvordan denne reguleringen skjedde, og hvordan Periode-proteinet kunne returnere til cellekjernen og regulere seg selv. I 1994 oppdaget Michael Young et annet gen som bidrar til å styre reguleringen av Periode-genet; et nytt klokkegen som fikk navnet «Timeless». Dette koder for TIM-proteinet, og Young viste at det kun er når TIM binder til PER, at PER kan gå tilbake til cellekjernen og regulere sitt eget uttrykk (Figur 2). Denne regulatoriske tilbakemeldingsmekanismen forklarte hvordan svingningen av proteiner i cellene skjedde, men spørsmålet om hvordan en 24-timers frekvens av svingningene kontrolleres gjenstod fortsatt. Young oppdaget et tredje klokkegen, «Doubletime» som er opphavet til proteinet DBT. DBT forsinker oppbyggingen av PER proteinet, og virker som en bremse på syklusen og bidrar derfor til å gi svingningene en tett på 24-timers syklus.
Vår biologiske klokke er involvert i mange aspekter av vår komplekse fysiologi, og det er en mekanisme som er bevart i alle organismer, fra enkeltcellede bakterier til komplekse organismer som oss selv. Mange av de andre genene våre styres av vår biologiske klokke og samspillet mellom disse gjør at vi er tilpasset de ulike fasene av døgnet.
Årets nobelprisvinnere har beskrevet en grunnleggende fysiologisk mekanisme som gir grunnlaget for vår naturlige syklus gjennom døgnet, med konsekvenser for blant annet søvn, kroppsvarme og blodtrykk. Men det som kanskje er viktigere er at dette har åpnet slusene for ny forskning på hvordan døgnrytmen vår påvirkes ved ulike sykdommer, hvordan enkelte medikamenter, spesielt hormoner, bør distribueres i et syklisk mønster for å etterlikne vår naturlige variasjon, og på forskning bland annet innen bipolare lidelser og kreft.
Referanser:
-Nobelprize sin hjemmeside https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html
-Circadian Mechanisms in Bioenergetics and Cell Metabolism.
Authors
Bass J3,4. Editors In: Sassone-Corsi P1, Christen Y2, editors.
Source :A Time for Metabolism and Hormones [Internet]. Cham (CH): Springer; 2016.
2016 Apr 05