For å få kreft er det mange endringer av normale friske celler som må skje. Dette innebærer endringer i DNA og gener. Noen av disse feilene er nedarvet fra mor og/eller far (kimcelle/“germline” mutasjoner), mens andre genetiske endringer oppstår i løpet av livet («de novo» mutasjoner).
I et livsløp vil det skje mange endringer av arvestoffet. Dette er normalt og vi har mekanismer som reparerer disse skadene eller fører til at slike celler dør og blir fjernet. Det blir først en ondartet kreftcelle når mange genfeil skjer i samme celle, og denne cellen får vokse fritt og utvikle seg. I starten oppstår slike mutasjoner i friske celler. Når en celle først har blitt en kreftcelle med ukontrollert vekst skjer ofte flere endringer slik at kreftcellen blir enda mer «farlig» fordi den øker sitt overlevelsespotensiale. Dette innebærer at den får egenskaper som å unngå programmert celledød/apoptose, økt dannelse av blodkar (angiogenese), rask og ukontrollerbar celledeling, innvadering av vev, ikke mottakelig for signaler som hindrer vekst og at cellen selv klarer å lage eller få tak i vekstsignaler slik at den er selvforsynt (Fig. 1)(«Hallmarks of cancer»; Hanahan og Weinberg, Cell, 2000 and 2011).
Brystkreft og eggstokk-kreft sin kobling til BRCA1 og 2 genene
Cirka 5-10% av alle tilfeller med brystkreft er arvelige. Mutasjoner i “Breast cancer gene” 1 og 2 (BRCA1 og 2; uttales “brakka”) er vanlig hos disse personene og familiene. BRCA1 er kodet fra kromosom 17q21 (Hall JM, et al. Science 1990) og genet er uttrykt først og fremst i brystceller, ovarier, brisselen og testis, men også i andre vev. BRCA2 er lokalisert på kromosom 13q12-q13 (Wooster et al, Nature 1995) og BRCA2-proteinet er først og fremst uttrykt i brystcelle-epitel,og placenta.
Begge disse genene er vanligvis altså uttrykt i celler i brystvev. Der har de som oppgave å reparere ødelagt DNA eller å ødelegge celler som ikke kan repareres. I detalj så er rollen deres at de klipper dobbelttrådet DNA i kromosomet. De er såkallede «tumor suppressive» gener, med en naturlig funksjon i å hindre at kreft oppstår. Når de blir muterte vil de ikke lengre kunne yte denne funksjonen og potensielt farlige celler vil vokse ukontrollert.
BRCA1 og 2 er gener som, sammen med blant annet PTEN (assosiert til mange ulike krefttyper inkludert prostatakreft), CDH1 (koblet til metastase/spredning av ulike typer kreft) og STK11 (hyppig i ulike krefttyper inkludert lungekreft), er vanlige kreftgener; det vil si at de ofte er muterte hos personer med kreft. En vet mye om disse genene og de inngår i klinisk karakteristikk av brystkreft og en har retningslinjer for behandling av pasienter med mutasjoner, også før de eventuelt får en kreftdiagnose. Få pasienter har feil i kimcellene i disse genene, men de er svært ofte muterte i selve svulsten. Kinzler og Vogelstein (Nature 1997) karakteriserte BRCA1 og 2 som «vaktmestergener»caretaker genes. Consistent with this hypothesis, mutations in BRCA1 and BRCA2 are rarely found in sporadic cancers, and the risk of cancer arising in people with BRCA mutations is relatively low. The distinction between gatekeepers and caretakers has important practical, as well as theoretical, ramifications. Tumors that have defective caretaker genes present an additional therapeutic target. Such tumors would be expected to respond favorably to therapeutic agents that induce the type of genomic damage that is normally detected or repaired by the particular caretaker gene involved. The discovery by Sharan et al. (1997) that most cells with defective Brca2 genes are sensitive to gamma-irradiation suggests that tumors from breast cancer patients with inherited BRCA mutations should be more sensitive to such radiation than other breast cancers. In contrast, inactivation of a caretaker gene does not promote tumor initiation directly. Rather, neoplasia occurs indirectly; inactivation leads to genetic instability that results in increased mutation of all genes, including gatekeepers. Once a tumor is initiated by inactivation of a caretaker gene, it may progress rapidly due to an accelerated rate of mutation in other genes that directly control cell birth or deat. Det vil si at inaktivering/mutasjoner fører til instabilitet slik at andre gener muterer lettere, også gener som kontrollerer om cellen får lov til å vokse videre og dele seg. I slike gener er mutasjoner den indirekte årsaken til kreft (OMIM).
Mutasjoner I BRCA1 og 2 spiller ikke bare en rolle i brystkreft. I 2011 ble det identifisert at mutasjoner i disse genene ofte er sett hos pasienter med ovariekreft (Neff et al, Ther Adv Med Oncol. 2017). Langt fra alle som får bryst eller eggstokk-kreft har mutasjoner i BRCA-genene og ikke alle som har mutasjoner i disse utvikler kreft. Det blir diagnostisert ca. 3000 kvinner med brystkreft hvert år, men bare ca 2% av disse har mutasjoner i BRCA1 eller 2. Eggstokk-kreft blir påvist i ca 450 personer årlig, og her er så mye som 10% av tilfellene knyttet til mutasjoner i BRCA—genene (Bioteknologirådet). Mutasjoner i BRCA1 gir 36–87 % og BRCA2 36-84% risiko for brystkreft. Videre gir BRCA1-mutasjoner 36–63 % risiko for eggstokkreft mens det tilsvarende tallet for BRCA2 er 10-27%. BRCA2-mutasjoner gir en viss risiko (ca. 6 %) for brystkreft også hos menn, og synes å øke risiko for prostatakreft og enkelte andre kreftformer.
Genetisk testing blir tilbudt i familier med opphopning av bryst -og eggstokk-kreft. En slik analyse vil kunne identifisere bærere av BRCA-1/2-genfeil. Tett oppfølging med hyppige mammografiundersøkelser og/eller MRI er et aktuelt tiltak for bærere av BRCA1- og BRCA2-mutasjoner. MRI er mer sensitiv enn mammografi, særlig hos yngre kvinner. Forebyggende fjerning av friske organer vil bli vurderte viss man finner farlige mutasjoner i BRCA-genene, men dette er drastiske metoder og må diskuteres og veies individuelt i hvert tilfelle. Fjerning av organene reduserer kreftrisikoen vesentlig, men fjerner den ikke helt (Neff et al, ibid).
Referanser
Hanahan og Weinberg, Cell, 2000; 100: 57–70 og 2011 Volume 144, Issue 5, p646–674 Hall, et al. Science 1990 Science. 1990;250(4988):1684-1689 Wooster, et al. Nature 1995, 378, 789–792 Kinzler og Vogelstein. Nature. 1997 Apr 24;386(6627):761, 763 Neff RT et al Ther Adv Med Oncol. 2017 Aug;9(8):519-531.
http://www.bioteknologiradet.no/2014/04/tester-brystkreftgenene/