Skrevet av Anette Wolff og Bergithe Oftedal, Mendelia, Mars 2017
Genet «Autoimmune regulator» er lokalisert på kromosom 21 i mennesker og er uttrykt spesielt i thymus, eller brisselen som det også kalles på norsk. Dette er et organ som ligger rett under brystbeinet, like over hjertet. Her er AIRE uttrykt i «nuclear bodies» i spesielle thymusceller som har som oppgave å utdanne immuncellene som heter T-celler. AIRE er et gen som er konservert gjennom utvikling og det fins i alle mulige arter som for eksempel zebrafisk, mus og menneske. Det at genet har endret seg lite gjennom evolusjonen, tyder på at det er et viktig gen og et viktig protein. Vi vet at det har et bifaseuttryksmønster der det først er uttrykt veldig tidlig i utviklingen, og så igjen i thymusfasen.
Immunceller med all mulig reaktivitet blir laget i benmargen og noen av disse cellene vandrer til thymus som umodne T-celler. Thymus-celler sender her T-celler som gjenkjenner kroppens egne proteiner til programmert celledød. Over 95% av cellene vil her dø. De resterende 5% modnes videre og vandrer ut i blodbanen der de patruljerer på jakt etter «utenforståede» stukturer eller proteiner å starte en immunreaksjon til. Det AIRE-proteinet gjør er å hjelpe celler i thymus å uttrykke proteiner som tilsvarer proteiner fra de ulike vevene i kroppen (ellers ville thymus kun ha uttrykt thymus-proteiner) slik at de T-cellene som gjenkjenner selv-proteinet kan «se» disse og kan fjernes (Fig. 1) (Anderson et al, Science, 2002). Uten AIRE vil disse farlige T-cellene ikke dø, og de vil entre blodbanen med potensialet om å starte immunreaksjoner mot eget vev (autoimmune reaksjoner). Dette skjer også «i praksis». Pasienter med autoimmunt polyendokrint syndrom type I (APS-I) har genfeil (mutasjoner) i AIRE-genet og får mange ulike autoimmune sykdommer, for eksempel binyrebarksvikt, svikt i biskjoldbruskkjertelen og autoimmun hepatitt (Husebye et al, Journal of Internal Medicine, 2009).
APS-I er lenge blitt brukt som modellsykdom for å forstå autoimmunitet, altså at kroppen starter en immunreaksjon «mot seg selv». Årsaken er at det er svært få autoimmune sykdommer der det er genfeil i bare 1 gen som fører til sykdom; i de fleste autoimmune sykdommer spiller sannsynligvis flere genfeil inn på risken for å få sykdom, og så må det i tillegg ubestemte miljøfaktorer til for å «vippe» et kontrollert immunsystem til sykdom. Derfor er APS-I og AIRE spesielt.
Det er funnet over 100 mutasjoner i AIRE-genet rundt om i verda. Figur 2 viser de fleste identifiserte genfeilene. For størstedelen av genet må det finnes en genfeil i begge gen-strengene til en person; de må altså ha arvet feilen fra både far og mor (recessiv arv). For mutasjoner i PHD1-domenet (tilsvarer ekson 8 og 9 på gen-nivå) er det nok at personen har arvet en feil fra enten mor eller far (dominant arv) (Oftedal et al, Immunity, 2015).
Måten AIRE fungerer på biokjemisk sett forstår vi ikke helt. Vi vet at AIRE kan fremme uttrykking av mange ulike proteiner på en gang fra en celle, og vi vet at proteinet samarbeider med mange andre proteiner for å få dette til (Abramson, Cell, 2010). I tillegg er det vist at AIRE binder til histonhaler på kromosomnivå og kan muligvis fungere som epigenetisk markør. Videre har man funnet at AIRE virker på gener der uttrykkingen på en måte trenger litt ekstra hjelp; når uttrykkingen av visse gener stopper opp, kan AIRE komme inn og fortsette uttrykkingen ved å «skubbe litt i RNA polymerasen» slik at det blir mer effektivt (Giraud et al, PNAS, 2012).